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Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare (VEGF)

Con la terminologia fattore di crescita dell’endotelio vascolare (in inglese vascular endothelial growth factor, da cui la sigla VEGF) si usa indicare una specifica sottofamiglia di fattori di crescita coinvolta sia nella  vasculogenesi  (intesa come genesi ex novo di un sistema circolatorio in età embrionale) sia nell’ angiogenesi  (la formazione di vasi da strutture già esistenti). La  proteina  più importante di questa categoria è il VEGF-A, in origine chiamato VEGF prima della scoperta delle altre proteine di questa famiglia. Ne fanno parte anche laP1GF (proteina  placentare  coinvolta nello sviluppo prenatale), VEGF-BVEGF-C e VEGF-D. Ulteriori  molecole  di questa famiglia sono state scoperte nei  virus  (VEGF-E) e nel  lt veleno  di alcuni  serpenti  (VEGF-F). L’attività del VEGF-A è stata maggiormente studiata su cellule dell’endotelio vascolare, anche se esso ha importanti ripercussioni su numerosi altri tipi cellulari ( monociti  e macrofagi,  neuroni , cellule tumorali, cellule  epiteliali  del  rene , ecc.). In vitro, è stato dimostrato che stimola la mitosi delle cellule endoteliali e la loro migrazione. È inoltre un vasodilatatore e aumenta la permeabilità vascolare (attività atte all’aumento del flusso sanguigno nell’area di infiammazione, una sorta di chemiotassi dunque). Le differenze strutturali tra le varie proteine di questa famiglia sono il risultato di uno  splicing  alternativo dell’ mRNA  trascritto da un singolo  gene  composto da 8  esoni . Il primo trascritto viene codificato col termine VEGF xxx: la ricombinazione dei suoi 8 esoni può portare alla strutturazione di proteine simili ma ognuna con peculiari caratteristiche e funzioni, come la regolazione dell’attività pro e antiangiogenetica e l’interazione con altre macromolecole ( eparan solfato,  proteoglicani , ecc.).
Funzionamento
Tutti i membri della famiglia VEGF stimolano risposte cellulari legandosi ai recettori tirosin-chinasici sulla superficie cellulare, forzandone la dimerizzazione e l’attivazione tramite transfosforilazione. I recettori per VEGF hanno una porzione extracellulare consistente in 7 domini simili a immunoglobuline, una singola porzione attraversante la membrana e una porzione intracellulare contenente un dominio tirosina chinasi. Il VEGF-A si lega coi recettori VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (KDR/Flk-1): di questi il secondo media quasi tutte le risposte cellulari note al VEGF, il primo invece, meno conosciuto, pare modulare l’attività dell’altro; un’altra funzione del VEGFR-1 potrebber essere di agire da inibitore competitivo nei confronti del 2, riducendone l’attività (e ciò pare essere particolarmente importante in età embrionale). Esiste inoltre un terzo recettore, VEGFR-3, in grado di legare VEGF-C e VEGF-D intervenendo nella linfangiogenesi.
Produzione
La sintesi di VEGF xxx è indotta in cellule che non ricevono un apporto sufficiente di ossigeno: quando una cellula è in ipossia essa produce HIF (Hypoxia Inducible Factor), un fattore di trascrizione che stimola il rilascio di VEGF xxx in grado di forzare il processo di angiogenesi. Il fattore HIF è il risultato della combinazione tra HIF1 alfa e HIF1 beta, che sono costantemente prodotti nella cellula; il primo però è sensibile alla presenza di O 2, che se presente in alte concentrazioni ne determina la degradazione: ciò consente quindi la produzione del fattore HIF e il suo rilascio solo a basse quantità di ossigeno.