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Maculopatia – Retinopatia – Glaucoma

MACULOPATIA
RETINOPATIA
GLAUCOMA

Disfunzione Mitocondriale – Stress Ossidativo

La presenza e l’attività dei Nucleotidi e di-nucleotidi nella fisiologia degli organismi viventi, dai batteri
agli esseri umani, sono riconosciute dalla comunità scientifica, e l’occhio non fa eccezione.
L’attività dei Nucleotidi sulla stimolazione dei propri recettori P2X e P2Y è essenziale per mantenere l’omeostasi dei processi oculari, come la secrezione lacrimale, la produzione di umore acqueo
o la modulazione della funzione della retina.
Una mancanza, una alterata presenza di nucleotidi o malfunzionamenti  nei corrispondenti recettori purinergici,  conduce alla malattia. (1)

La lacrima contiene nucleotidi e dinucleotidi che controllano il processo di lacerazione, la guarigione delle ferite e proteggono da infezioni superficiali. Studiando le azioni di nucleotidi e dinucleotidi presenti nelle umori oculari si è in grado di comprendere il funzionamento delle strutture oculari e a di sviluppare nuove terapie farmacologiche per patologie quali secchezza oculare, glaucoma o distacco della retina. (2)(8)

Il triamcinolone ha un effetto inibitorio sull’ edema osmotico delle cellule gliali in quanto stimola la Adenosina endogena ad attivare il recettore A1 purinergico che induce un innalzamento del livello
di cAMP  intracellulare con conseguente attivazione della protein-chinasi A che, infine, produce     modulazione sui canalicoli ionici di  Cl-  e K+ .
(3)

L’Adenosina è il substrato essenziale per l’effetto del triamcinolone sulla retina diabetica. (4)

L’ischemia è uno dei fattori chiave che determinano la fisiopatologia di molte malattie della retina, come la retinopatia diabetica, il glaucoma, la neuropatia ottica ischemica anteriore, la degenerazione maculare senile, la retinopatia della prematurità.
Ipossia e
ischemia retinica alterano il metabolismo energetico neuronale con il lancio di una cascata di reazioni che innescano la conseguente morte cellulare
Apoptosi neuronale e neovascolarizzazione sono i sequel più importanti dell’ischemia. (5)

L’ATP extracellulare agisce stimolando i recettori purinergici e si dimostra un potente obiettivo terapeutico per il trattamento delle malattie del sistema nervoso. (6)

La neovascolarizzazione si verifica in risposta all’insulto ischemico tissutale e alla relativa stimolazione del fattore di crescita. (7)

In condizioni patologiche, la microglia (cellule del sistema immunitario residenti nel CNS) si attiva e produce specie reattive dell’ossigeno, dell’azoto e citochine pro-infiammatorie:che contribuiscono alla demielinizzazione dell’assone e morte dei neuroni. Alcune funzioni della microglia possono esacerbare disturbi del sistema nervoso centrale, tra cui ictus, traumi cerebrali, patologie neurodegenerative progressive come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica, sclerosi multipla, e diverse malattie della retina.
La neuroinfiammazione è un processo fisiopatologico che contribuisce a insorgenza o progressione di malattie neurodegenerative. (9)

I mitocondri sono gli attori centrali nella vita e nella morte delle cellule e in particolare dei neuroni.
La disfunzione mitocondriale è la causa delle neuropatie ottiche.
(10)(13)(14)

Lo squilibrio metabolico indotto dallo stress ossidativo (OS) causa perossidazione di acidi nucleici, basi, lipidi, proteine e carboidrati, alterandone la struttura.
OS è pesantemente coinvolto nella eziologia delle malattie oculari non tumorali (sindrome dell’occhio secco, malattie della cornea e congiuntiva, la cataratta, il glaucoma, la degenerazione maculare legata all’età, la retinite pigmentosa, retinopatia diabetica, autoimmuni, uveite, infiammatori) e malattie oculari tumorali (melanoma; retinoblastoma, linfoma). (11)(16)

Il miglioramento e/o soppressione dello stress ossidativo mitocondriale fornisce neuroprotezione a lungo termine nella neurite ottica. (12)

La disfunzione mitocondriale porta una tale deplezione di ATP che il suo trasporto assonale è compromesso e ciò, a propria volta, induce ulteriormente deplezione di ATP.
I neuroni sono singolarmente dipendenti dal trasporto assonale di ATP dei mitocondri. (15)

I mitocondri sono una delle principali fonti di specie reattive dell’ossigeno (ROS)
Lo stress ossidativo mitocondriale indotto dall’incontrollata generazione di specie reattive dell’ossigeno  (ROS) induce uno stato di sbilanciamento fisiologico del cristallino che porta alla formazione della cataratta.
Inoltre, la deteriorata capacità di difesa antiossidante enzimatica nei fluidi e tessuti dell’occhio, dovuta un eccesso di ROS, induce perossidazione lipidica (LPO) che è un ulteriore meccanismo di catarattogenesi. (16)

Le cellule dell’epitelio pigmentato retinico (RPE), sono molto sensibili alle specie reattive dell’ossigeno (ROS) prodotte dallo stress causato dall’intenso metabolismo dell’ossigeno.
Lo stress ossidativo è il maggior fattore implicato nella patogenesi della degenerazione maculare correlata all’età (AMD).
(17)(18)

Stati di infiammazione cronica, immunosenescenza, malattia arteriosa, vasculopatia sistemica, rischio cardiovascolare ed aterosclerosi contribuiscono alla patogenesi della degenerazione maculare legata all’età (AMD). (19)(20)(21)

La degenerazione maculare senile (AMD) causa neovascolarizzazione coroidale (CNV) che provoca una grave perdita di visione nei pazienti anziani.
L’iperglicemia aggrava lo sviluppo di CNV inducendo stress ossidativo. (22)

Nella retinopatia diabetica (DR), anomalie vascolari e funzione neuronale sono strettamente legati alla produzione locale di mediatori infiammatori la cui fonte potenziale è la microglia.
Il recettore purinergico A₂A  ha dimostrato di possedere proprietà anti-infiammatorie.
L’Adenosina stimola il proprio recettore AA che induce l’azione del meccanismo AMP-ciclico dipendente, responsabile della repressione della cascata infiammatoria.
Nella Retinopatia Diabetica questa efficace attività è il punto di controllo della morte cellulare
e l’effetto protettivo della retina è mediato dall’abrogazione della risposta infiammatoria che si
verifica nella microglia.
(23)

Lo stress ossidativo è aumentato nella retina del diabetico, i livelli di DNA modificato sono elevati e gli enzimi di difesa antiossidante sono compromessi. I livelli di superossidi sono elevati ed i mitocondri diventano disfunzionali inducendo aumento della morte delle cellule dei capillari retinici. (24)

Ischemia retinica e riperfusione provocano degenerazione capillare.che contribuisce al danno alla retina neurale. Neuroni retinici e vascolarizzazione interagiscono tra loro in condizioni normali : l’occlusione della vascolarizzazione della retina causa danni ai neuroni retinici. La degenerazione capillare è una componente dell’elevata pressione intraoculare (IOP) e si sviluppa solo dopo che la neurodegenerazione stessa è grave. Il modello di ischemia retinica e riperfusione è strumento per indagare il rapporto tra danno neuronale e danno vascolare nel glaucoma ed in altre malattie come la retinopatia diabetica. (25)

La vasocostrizione retinica e la riduzione del flusso sanguigno retinico precedono l’insorgenza della retinopatia diabetica. (26)

I leucociti possono essere i principali attori nella fisiopatologia di danno da ischemia e riperfusione della retina. L’intrappolamento di leucociti nei capillari della retina può causare occlusioni microvascolari e disfunzioni a loro volta causanti retinopatia diabetica. (27)

L’iperglicemia /alte concentrazioni di glucosio può essere responsabile della morte delle cellule della retina osservata nelle fasi iniziali della retinopatia diabetica, in quanto altera la risposta dei recettori Ca2+ che può aumentare il rilascio di neurotrasmettitori e mediatori infiammatori. (28)

Il glaucoma è una malattia neurodegenerativa, caratterizzata dalla perdita accelerata delle cellule gangliari della retina (RGCs) e dei loro assoni, accumulando prove di disfunzione mitocondriale correlate all’età. Le 2 principali funzioni dei mitocondri sono la generazione di ATP attraverso la fosforilazione ossidativa e la regolazione della morte cellulare per apoptosi. La protezione dell’attività mitocondriale
è necessaria per la protezione del
nervo ottico e prevenire la perdita della vista nel glaucoma. (29)

L’Adenosina è il mediatore fisiologico del proprio recettore A3 , la cui stimolazione protegge dall’apoptosi le cellule gangliari ed ha diversi effetti oftalmologici ed anti infiammatori.
La stimolazione del recettore adenosinico A3 ha valenza per il trattamento del glaucoma. (30)

Depositi amiloidi (aggregati di proteina -amiloide) sono una caratteristica di molte malattie neurodegenerative come decadimento cognitivo, Alzheimer, Parkinson e sono implicati nella patogenesi del danno alla retina, della degenerazione maculare legata all’età e del glaucoma.
L’accumulo di caratterizza il glaucoma come una malattia da proteina-misfolding, suggerendo un ruolo patogenetico per lo stress ossidativo nella patogenesi del danno degenerativo della retina associata al glaucoma. (31)

1)   J Pharmacol Exp Ther. 2013 Jun;345(3):331-41. doi: 10.1124/jpet.112.202473. Epub 2013 Mar 15.
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3)   J Pharmacol Exp Ther. 2005 Dec;315(3):1036-45. Epub 2005 Sep 6.   The glucocorticoid triamcinolone acetonide inhibits osmotic swelling
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Purinergic receptor activation inhibits osmotic glial cell swelling in the diabetic rat retina.
5)   Vestn Oftalmol. 2010 May-Jun;126(3):59-64.
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6)   Neurosci Bull. 2009 Feb;25(1):27-32. doi: 10.1007/s12264-009-1020-2.
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7)   Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Jun;51(6):3291-9. doi: 10.1167/iovs.09-4344. Epub 2010 Jan 27.
Reduced nitro-oxidative stress and neural cell death suggests a protective role for microglial cells in TNFalpha-/- mice in ischemic retinopathy
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10) Prog Retin Eye Res. 2004 Jan;23(1):53-89.
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11) Mini Rev Med Chem. 2015;16(3):241-57.
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Suppression of mitochondrial oxidative stress provides long-term neuroprotection in experimental optic neuritis.
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Utilizzo di MEDEXIR

MACULOPATIA

Le osservazioni riguardano pazienti con degenerazione maculare correlata all’età (AMD) e da tempo in terapia con anti-VEGF.

Alcuni pazienti hanno manifestato veloce degenerazione maculare subito dopo l’intervento per la cataratta ( eseguito in quanto l’OCT propedeutico all’intervento stesso non aveva rilevato negatività  – presumibile maculopatia da stress operatorio ) e successivamente seguiti e trattati con anti-VEGF.

Tutti i pazienti sono stati correttamente trattati per il tempo ritenuto necessario/utile con i farmaci del caso, finchè la situazione patologica è talmente degenerata da considerarsi non più in essere il razionale terapeutico in quanto ritenuta non più recuperabile la minima funzionalità dell’organo né alcuna possibilità di stabilizzazione.
Il trattamento con Medexir é iniziato solo dopo che nei pazienti è stata sospesa la terapia indicata e per intervento o del medico curante o di uno specialista di riferimento,.

In alcuni pazienti la somministrazione di Medexir è stata di 1 cpr/die, in altri di 2 cprs/die, secondo
discrezionalità del medico e secondo un presupposto di cronicità.

Tutti i pazienti, ai vari OCT di controllo successivi, hanno dimostrato stabilizzazione della patologia.

Alcuni pazienti riferiscono di aver riacquisito capacità visiva tale da poter riconoscere le figure e/o le scritte che appaiono in tv ovvero di essere in grado di poter firmare osservando con l’occhio che versava nella condizione peggiore o, nel caso più estremo, dichiarato non più trattabile con farmaci, vista la grave situazione patologica raggiunta.

La paziente in condizioni peggiori, presumibilmente, ha entrambi gli occhi in grave condizione : la malattia è apparsa dopo l’ intervento alla prima cataratta  (sx). La cataratta dx  non è stata effettuata.
Ha ricevuto terapia con anti-VEGF bimensile per un anno, fino alla sospensione della stessa.
Da un anno è in trattamento solo con Medexir : primi sei mesi  con 2 cprs/die, altri sei mesi con
1 cpr/die.   L’ OCT , eseguito cinque volte nell’anno, dimostra piena stabilità e la paziente non ha perso ulteriore capacità visiva e mantiene la propria indipendenza.

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