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ImmunoModulazione – Attività Anti Infiammatoria

SISTEMA IMMUNITARIO
IMMUNOMODULAZIONE

L’adenosina è una molecola endogena chiave che regola la funzione dei tessuti attivando quattro recettori G-proteina-abbinati: A1, A2A, A2B e A3.
La consapevolezza del ruolo dell’Adenosina nel controllo del Sistema Immunitario ed Infiammatorio ha generato eccitazione riguardo l’uso potenziale di terapie basate sul complesso adenosina-recettore nel trattamento di Infezioni, Autoimmunità, Ischemia e Malattie Degenerative.
(1)

I Nucleotidi sono molecole di segnalazione e contribuiscono alla regolazione delle attività cellulari.
Nel sistema immunitario, l’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) è ben definito come un potente regolatore delle funzioni innate e adattative delle cellule immunitarie.
(2)

ATP ed Adenosina sono importanti molecole di segnalazione endogene di Immunità ed Infiammazione. (3)

Legandosi a specifici recettori (e sottotipi ), designati A1, A2a, A2b e A3,  l’Adenosina esercita un’ampia varietà di attività immunomodulatorie ed effetti citoprotettivi ripristinando l’Omeostasi Tissutale. (4)

L’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) controlla la regolazione del sistema immunitario.
Attraverso la protein-chinasi A (PKA) regola la funzione delle cellule T a livello dei fattori di trascrizione, dei componenti del percorso della protein-chinasi attivata dal mitogeno, della fosfolipasi (PLS), del Ras omologo (Rho) A e delle proteine coinvolte nel controllo della progressione del ciclo cellulare.
L’attivazione del cAMP nelle cellule responder T è uno dei meccanismi attraverso i quali le cellule T regolatorie T(R) eseguono la loro azione soppressiva.
Il cAMP  emerge come target putativo per l’intervento terapeutico in malattie autoimmuni come
pure nel cancro.
(5)

L’Adenosina svolge un duplice ruolo nell’immunità PDC-mediata, inizialmente reclutando PDC immaturi ai siti di infiammazione e quindi limitando l’entità della risposta infiammatoria indotta dai PDC maturi inibendo la loro capacità di produrre citochine. (6)

La compromissione dell’attività dell’Adenosina sul recettore interrompe la capacità migratoria dei neutrofili ed impatta negativamente sull’innata funzione immunitaria in vivo. (7)

L’Adenosina3-5-monofosfato ciclica (c-AMP) ha un ruolo centrale nella regolazione delle risposte immunitarie.
E’ noto che l’aumento intracellulare di c-AMP riduce la reattività dei basofili all’allergene ed ha
un
effetto  inibitorio sul rilascio di istamina ed altri mediatori da leucociti basofili o da mastociti
( leucotrieni, interleuchine, etc.) nonché enzimi lisosomiali da polimorfi, inibisce sintesi e rilascio
di mediatori pro-infiammatori  quali citochine e ROS e riduce l’adesione molecolare cellulare

( leucociti e macrofagi ).
I fattori ormonali che aumentano il c-AMP intracellulare  sono sia di origine neuroendocrina (epinefrina) che prodotti infiammatori ( prostaglandine e istamina). (8)

ATTIVITA’ ANTI-INFIAMMATORIA

Benchè gli effetti fisiologici dell’adenosina siano stati descritti oltre 60 anni fa, i suoi potenziali usi terapeutici sono stati riconosciuti e realizzati solo di recente.
L’Adenosina inibisce la fagocitosi (patologica), la generazione di metaboliti tossici dell’ossigeno
(ROS) e l’adesione endoteliale.
Il metotrexate diminuisce l’infiammazione aumentando il rilascio dell’Adenosina (unico mediatore fisiologico) nei siti stessi di infiammazione. (9)(10)(11)(12)

Un aumento della concentrazione extracellulare di adenosina media gli effetti anti infiammatori di sulfasalazina e metotrexate sia in vitro che in vivo. (13)

Il Triamcinolone induce la formazione ed il rilascio di Adenosina endogena che attiva i recettori A1  con conseguente successivo efflusso di ioni attraverso i canali K+ e CL- e la riduzione di gonfiore osmotico. Una formazione extracellulare di adenosina contribuisce all’effetto di triamcinolone. (14)

Il Triamcinolone stimola la Adenosina endogena ad attivare il recettore A1 purinergico che induce un innalzamento del livello di cAMP  intracellulare con conseguente attivazione della protein-chinasi A che, infine, produce modulazione sui canalicoli ionici di Cl- e K+ . (15)

L’azione antinfiammatoria dei cortisonici è riferibile al blocco della sintesi di prostaglandine pro-infiammatorie (responsabili di edema, iperalgesia, eritema e regolazione della temperatura corporea) e di leucotrieni pro-infiammatori (che agiscono da fattori chemiotattici, stimolano la produzione di radicali liberi e determinano broncocostrizione).

L’Adenosina è un potente regolatore endogeno fisiologico e farmacologico di molte funzioni. E’ ben noto
il ruolo dell’Adenosina
(e dei suoi recettori) come regolatori di feedback dell’ infiammazione.(16)(17)

L’Adenosina è un potente agente antiinfiammatorio endogeno ed esplica la sua attività attraverso
i propri recettori.
(18)(19)(20)(21)

L’Adenosina sopprime il rilascio di TNF-alfa dai macrofagi  attraverso la stimolazione dei propri recettori purinergici A2A e A2B che giocano un ruolo sia diretto e primario che di fondo e più generale sviluppando la specifica fisiologica attività anti infiammatoria. (22)

Un aumento del livello della Adenosina monofosfato ciclico (cAMP) intracellulare è noto
per indurre  la diminuzione della reattività basofilica all’allergene ed inibire il rilascio di mediatori indotti dall’allergene stesso
(istamina-leucotrieni). (23)

1)   Nat Rev Drug Discov. 2008 Sep;7(9):759-70. doi: 10.1038/nrd2638.
       Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases.
2)   Front Immunol. 2016 Mar 31;7:123. doi: 10.3389/fimmu.2016.00123. eCollection 2016.
       The cAMP Pathway as Therapeutic Target in Autoimmune and Inflammatory Diseases.
3)   Pharmacol Ther. 2006 Nov;112(2):358-404. Epub 2006 Jun 19.
       Adenosine 5′-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation.
4)   Shock. 2011 Sep;36(3):208-15. doi: 10.1097/SHK.0b013e318225aee4.
       Modulation of innate immunity by adenosine receptor stimulation.
5)   Cell Signal. 2011 Jun;23(6):1009-16. doi: 10.1016/j.cellsig.2010.11.018. Epub 2010 Dec 2.
       Cyclic AMP-mediated immune regulation–overview of mechanisms of action in T cells.
6)   Blood. 2004 Feb 15;103(4):1391-7. Epub 2003 Oct 9
       Role of adenosine receptors in regulating chemotaxis and cytokine production of plasmacytoid dendritic cells.
7)   Eur J Immunol. 2012 Dec;42(12):3358-68. doi: 10.1002/eji.201242655. Epub 2012 Nov 12.
       Impairment of adenosine A3 receptor activity disrupts neutrophil migratory capacity and impacts innate immune function in vivo.
8)   Hautarzt. 1978 Dec;29(12):625-31.
       [Cyclic adenosine 3-5 monophosphate (c-AMP) and allergy].
9)   Front Immunol. 2013 Apr 8;4:85. doi: 10.3389/fimmu.2013.00085. eCollection 2013.
       Regulation of inflammation by adenosine.
10) J Appl Physiol (1985). 1994 Jan;76(1):5-13.
       Adenosine, an endogenous anti-inflammatory agent.
11) Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Mar 15;88(6):2441-5.
       Methotrexate inhibits neutrophil function by stimulating adenosine release from connective tissue cells.
12) Arthritis Rheum. 2007 May;56(5):1440-5.
       The antiinflammatory mechanism of methotrexate depends on extracellular conversion of adenine nucleotides to adenosine by
ecto-5′-nucleotidase: findings in a study of ecto-5′-nucleotidase gene-deficient mice.
13) J Clin Invest. 1998 Jan 15;101(2):295-300.
Methotrexate and sulfasalazine promote adenosine release by a mechanism that requires ecto-5′-nucleotidase-mediated conversion
of adenine nucleotides.
14) Exp Eye Res. 2008 Oct;87(4):385-93. doi: 10.1016/j.exer.2008.07.004. Epub 2008 Jul 18.
       Purinergic receptor activation inhibits osmotic glial cell swelling in the diabetic rat retina.
15) J Pharmacol Exp Ther. 2005 Dec;315(3):1036-45. Epub 2005 Sep 6.
      The glucocorticoid triamcinolone acetonide inhibits osmotic swelling of retinal glial cells via stimulation of endogenous adenosine signaling.
16) Front Immunol. 2013 Apr 8;4:85. doi: 10.3389/fimmu.2013.00085. eCollection 2013.
       Regulation of inflammation by adenosine.
17) Microbes Infect. 2003 May;5(6):515-26.
       The critical role of adenosine A2A receptors in downregulation of inflammation and immunity in the pathogenesis of infectious diseases.
18) J Appl Physiol (1985). 1994 Jan;76(1):5-13.
       Adenosine, an endogenous anti-inflammatory agent.
9) Handb Exp Pharmacol. 2009;(193):215-69. doi: 10.1007/978-3-540-89615-9_8.
       Adenosine receptors and inflammation.
20) Neurol Neurochir Pol. 2011 Sep-Oct;45(5):489-99
[The role of ecto-purines in inflammation leading to demyelination – new means for therapies against multiple sclerosis].
21) J Clin Invest. 2006 Jul;116(7):1913-23.
       The A2B adenosine receptor protects against inflammation and excessive vascular adhesion.
22) J Pharmacol Exp Ther. 2006 Apr;317(1):172-80. Epub 2005 Dec 9.
       Adenosine inhibits tumor necrosis factor-alpha release from mouse peritoneal   macrophages via A2A and A2B but not the A3 adenosine
receptor. 
23) Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Mar;98(3):281-5.
       Changes in intracellular cyclic adenosine monophosphate levels in peripheral blood leukocytes
during immunotherapy with vespid venom.

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