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FIBROSI CISTICA

FIBROSI CISTICA

La proteina di membrana  CFTR  (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica)
è codificata dal gene
CFTR e svolge la funzione di canale ionico per lo ione cloruro
tramite la attivazione e regolazione del messaggero cAMP e grazie all’energia fornita dall’ATP.
Un secondo sistema di supporto della regolazione del canale del Cl è la fosforilazione di diverse serine della regione regolatrice, catalizzata da una proteina chinasi, sempre cAMP-dipendente.
Difetti del gene codificante questa proteina comportano una disfunzione nel trasporto di fluidi nei tessuti epiteliali di
polmone, pancreas ed altri organi, causando i tipici sintomi della fibrosi cistica.
La
mutazione ΔF508 che determina la fibrosi cistica di circa il 70% dei casi è il risultato di una delezione (Δ) di tre nucleotidi (TTT in DNA e quindi UUU/C in RNAt) con una conseguente perdita dell’amminoacido Fenilalanina (F) nella posizione 508 della proteina. Questo comporta un ripiegamento errato che non permette la corretta inserzione della proteina nella membrana plasmatica con conseguente riduzione del trasporto di ioni Cl attraverso le membrane delle cellule epiteliali delimitanti le vie aeree, il tratto digestivo, le ghiandole esocrine (pancreas, ghiandole sudoripare, dotti biliari e vasi deferenti).   Una diminuita esportazione del Cl si accompagna a una diminuita esportazione dell’acqua dalle cellule epiteliali (per osmosi), causando la disdratazione del muco che si ispessisce e si indurisce. Normalmente le ciglia che delimitano la superficie interna dei polmoni eliminano i batteri che si trovano nel muco. Nei soggetti affetti da CF questo processo non è possibile a causa dell’irrigidimento e ispessimento del muco, che trattiene i batteri.

La funzionalità della proteina trans-membrana CFTR è regolata dall’attività del cAMP (adenosina monofosfato-ciclico). (1)

La diminuzione della probabilità dell’apertura di ogni singolo canale Cl (difetto funzionale) è importante quanto la diminuzione del numero dei canali funzionali stessi.(2)

Aumentando la concentrazione di cAMP avviene l’attivazione del CFTR con aumento del numero dei canali ionici funzionali e della probabilità della loro apertura (non della loro ampiezza). (3)

Il cAMP  è l’attivatore specifico del canale CFTR Cl e dei cotransporter Na + / K + / 2Cl- .(4)

La regolazione cAMP-dipendente dei canali Cl nella membrana apicale degli epiteli delle vie aereeè difettoso nella Fibrosi Cistica : come risultato, gli epiteli cessano di secernere Cl (5)(6)

Nelle cellule epiteliali, la fisiologica stimolazione del cAMP sui canali del Cl
viene effettuato sia sulla proteina CFTR che sui complessi ORCC (outwardly rectifying chloride channel). (7)(8)

La proteina trans-membrana CFTR codificata dal gene
CFTR è il più importante canale ionico del Cl dipendente e regolato dall’AMP-ciclico. (9)(10)(19)(20)

L’alterazione fisiologica nella CF è indotta da un anomalo/alterato trasporto elettrolitico del  Cl attraverso i tessuti epiteliali : tale trasporto  è normalmente suscitato in risposta a stimoli beta-adrenergici e richiede  cAMP (secondo messaggero) per attivare la protein-chinasi.  (11)

L’ATP extracellulare e l’Adenosina sono importanti segnali autocrini e paracrini luminali che regolano l’idratazione della superficie delle vie respiratorie umane attraverso la loro azione sui recettori purinici della membrana apicale. (12)

I dati forniscono ulteriore supporto per l’uso di ATP e cAMP quali terapie alternative nella
fibrosi cistica
.
(21)

CFTR è un canale epiteliale del trasporto ionico del Cl  regolato dal cAMP  e controlla l’attività di diverse altre proteine di trasporto.
L’attivazione dei recettori metabotropi purinergici P2Y2 dell’epitelio delle vie aeree da parte di nucleotidi extracellulari (ATP / UTP) ha effetti benefici sulla clearance del muco in CF ed offre un doppio vantaggio nel trasporto di ioni nelle vie respiratorie  attenuando l’eccessivo assorbimento Na (+) ed attivando, in contemporanea, un alternativo canale Ca2+ (Cl dipendente) compensando il difetto primario del canale Cl nel CFTR e portando ad una migliore idratazione del liquido di superficie delle vie aeree.
L’attivazione dei recettori purinergici ha dimostrato di promuovere altri componenti della clearance mucociliare come la frequenza del battito ciliare e la secrezione di muco. (13)

cAMP é il regolatore del canale ionico del Cl, localizzato nella membrana apicale delle cellule epiteliali.
I nucleotidi extracellulari sono molecole di segnalazione che regolano il trasporto di ioni e la clearance mucociliare, agendo, in particolare, sui recettori nucleotidi P2Y2 e costituiscono, quindi, una strategia farmacoterapeutica per trattare la malattia CF, attraverso il miglioramento dell’idratazione del muco e la clearance mucociliare nelle vie aeree. (14)

Nel sistema respiratorio, nucleotidi extracellulari e nucleosidi servono come molecole segnale per un ampio spettro di funzioni biologiche che regolano le difese delle vie aeree contro le infezioni e verso il materiale tossico. (15)

La perdita della capacità secretiva mediata transepiteliale di HCO3- da parte del CFTR contribuisce alla patogenesi della malattia del pancreas e delle vie biliari nella fibrosi cistica.
L’attivazione del recettore purinergico P2Y2  induce un aumento nella secrezione elettrogenica di HCO3-  nella cistifellea. (16)

Nelle cellule del dotto pancreatico umano ATP / UTP regolano, tramite i recettori purinergici, sia l’attività dei canali Cl- che dei canali K+.
I canali K+ forniscono la forza trainante per la secrezione dei canale Cl-  e  ATP può potenziare i processi
di secrezione. (17)

Con CFTR funzionale, l’Adenosina stimola l’attività dei canali del Cl- tramite il recettore purinergico A2A, svolgento un ruolo attivo nella secrezione pancreatica. (18)

Farmaci a base di purine, sfruttando il ruolo dell’Adenosina e dei propri recettori, offrono un potenziale terapeutico in patologie neurodegenerative, anemia falciforme, omeostasi ossea,  fibrosi polmonare e dolore. (22)

Tutte le cellule immunitarie e infiammatorie sono regolate da reti personalizzate di recettori purinergici.
Prodotti batterici inducono un processo di rilascio di ATP che attiva i recettori P2 per iniziare una risposta infiammatoria e termina con la conversione di ATP in Adenosina (ADO) che avvia i recettori P1 verso le fisiologiche risposte antiinfiammatorie (feedback negativo). (23)

1)   Trends Mol Med. 2012 Feb;18(2):81-91. doi: 10.1016/j.molmed.2011.10.003. Epub 2011 Dec 3.
CFTR: folding, misfolding and correcting the ΔF508 conformational defect.
2)   J Physiol. 2000 May 1;524 Pt 3:637-48.
Deletion of phenylalanine 508 causes attenuated phosphorylation-dependent activation of CFTR chloride channels.
3)   Pflugers Arch. 1999 Mar;437(4):553-61.
Activation of wild-type and deltaF508-CFTR by phosphodiesterase inhibitors through cAMP-dependent and -independent mechanisms.
4)   Biochem Pharmacol. 2004 Feb 15;67(4):795-801.
Cross talk of cAMP and flavone in regulation of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cl- channel and Na+/K+/2Cl-
cotransporter in renal epithelial A6 cells.
5)   Proc Natl Acad Sci U S A. 1991 Jul 15;88(14):6003-7.
Calcium and cAMP activate different chloride channels in the apical membrane of normal and cystic fibrosis epithelia.
6)   Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Nov 15;89(22):10623-7.
GTP-binding proteins inhibit cAMP activation of chloride channels in cystic fibrosis airway epithelial cells.
7)   Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000 Nov;27(11):892-5.
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and the outwardly rectifying chloride channel: a relationship between two chloride
channels expressed in epithelial cells.
8)   Am J Physiol. 1994 May;266(5 Pt 1):C1464-77.
Both CFTR and outwardly rectifying chloride channels contribute to cAMP-stimulated whole cell chloride currents.
9)   Nihon Rinsho. 1996 Mar;54(3):825-33.
…..[Cystic fibrosis].
10) Science. 1992 May 8;256(5058):774-9.
Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic implications.
11) Mol Genet Med. 1993;3:33-68.
Molecular biology of cystic fibrosis.
12) Sci Signal. 2013 Jun 11;6(279):ra46. doi: 10.1126/scisignal.2003755.
Mechanosensitive ATP release maintains proper mucus hydration of airways.
13) Am J Respir Med. 2003;2(4):299-309.
Pharmacotherapy of the ion transport defect in cystic fibrosis: role of purinergic receptor agonists and other potential therapeutics.
14) Pharmacol Ther. 2006 Dec;112(3):719-32. Epub 2006 Jul 10.
Relationships between cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, extracellular nucleotides and cystic fibrosis.
15) Subcell Biochem. 2011;55:17-49. doi: 10.1007/978-94-007-1217-1_2.
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16) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000 Jul;279(1):G132-8.
Extracellular UTP stimulates electrogenic bicarbonate secretion across CFTR knockout gallbladder epithelium.
17) Am J Physiol Cell Physiol. 2013 Apr 1;304(7):C673-84. doi: 10.1152/ajpcell.00196.2012. Epub 2013 Jan 30.
Purinergic regulation of CFTR and Ca(2+)-activated Cl(-) channels and K(+) channels in human pancreatic duct epithelium.
18) Pflugers Arch. 2008 May;456(2):437-47. Epub 2007 Dec 5.
Adenosine receptors in rat and human pancreatic ducts stimulate chloride transport.
19) Pharmacol Ther. 2006 Dec;112(3):719-32. Epub 2006 Jul 10.
Relationships between cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, extracellular nucleotides and cystic fibrosis.
20) Clin Pharmacol Ther. 2012 Sep;92(3):287-90.  doi: 10.1038/clpt.2012.114. Epub 2012 Aug 1.
CFTR inhibitors for treating diarrheal disease.
21) J Biol Chem. 1994 Apr 15;269(15):11224-32.
External ATP and its analogs activate the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator by a cyclic AMP-independent mechanism.
22) IDrugs. 2010 Aug;13(8):534-8.
Purines 2010: Adenine Nucleosides and Nucleotides in Biomedicine.
23) Subcell Biochem. 2011;55:159-93. doi: 10.1007/978-94-007-1217-1_7.
Purinergic regulation of airway inflammation.

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