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Disfunzione Erettile – Peyronie Disease

DISFUNZIONE ERETTILE
Patologie Vascolari
Aterosclerosi
PEYRONIE DISEASE

La cascata di segnalazione NO/ cGMP è uno dei regolatori più importanti di una varietà di processi fisiologici e patofisiologici in una vasta gamma di tessuti dei mammiferi.
cGMP è un secondo messaggero chiave e l’aumento dei livelli di cGMP intracellulare è un approccio di grande successo, in farmacologia.
Oltre agli effetti benefici dell’elevazione di cGMP in disordini cardiaci, vascolari, polmonari, renali o epatici, si è diretto molta attenzione alla  segnalazione NO / cGMP nel tratto urinario inferiore per sfruttare appieno le implicazioni terapeutiche dell’elevazione di cGMP in disturbi urologici per il trattamento della disfunzione erettile nei maschi e nelle femmine e per le opzioni di trattamento di iperplasia prostatica benigna e sintomi inferiori del tratto urinario nei pazienti di sesso maschile e vescica iperattiva e incontinenza urinaria in pazienti di sesso femminile.
Inoltre è innovativo l’ utilizzo di  farmaci che aumentano la cGMP per il trattamento di eiaculazione precoce, malattia di Peyronie e la malattia da calcoli.(1)

L’ossido nitrico (NO) stimola la guanylyl ciclasi (sGC) che catalizza la formazione del secondo messaggero intracellulare guanosina monofosfato ciclico (cGMP), tramite la conversione di guanosintrifosfato (GTP) in GMP e quindi in cGMP, 
impegnando sistemi effettori cruciali come proteina chinasi, fosfodiesterasi, e canali ionici.
Ma la produzione endogena NO può essere compromessa a tal punto che l’inibizione della degradazione cGMP non produce alcun vantaggio terapeutico significativo.
L’NO  endogeno rilasciato dai nervi nitrergici nei corpi cavernosi è significativamente diminuito in varie condizioni (ad esempio diabete, invecchiamento, e ipertensione) inducendo ridotta attivazione della via NO-SGC-cGMP
Stimolare e/o attivare la sGC può essere più efficace di inibire la PDE5 nel trattamento della disfunzione erettile in tali circostanze, migliorando il segnale NO-SGC-cGMP. (2)

Nervi e cellule endoteliali rilasciano direttamente ossido nitrico (NO) nel pene, dove stimola la sGC) per la produzione di cGMP che abbassa i livelli di calcio intracellulare.
Questo provoca il rilassamento della muscolatura liscia arteriosa e trabecolare, che porta a dilatazione arteriosa, costrizione venosa ed infine erezione.
(3)

In condizioni patologiche, la presenza di grave stress ossidativo non permette all’enzima sGC di rispondere alla stimolazione del No e non risulta, quindi, il richiesto aumento della formazione di cGMP, per promuovere l’erezione.(4)

L’ossido nitrico (NO) è ritenuto essere il principale neurotrasmettitore vasoattivo nonadrenergico, noncholinergico e mediatore chimico dell’ erezione del pene.
Rilasciato da nervi e cellule endoteliali nei corpi cavernosi del pene, NO attiva la solubile guanil ciclasi (sGC) che aumenta i livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP)
Agendo come una seconda molecola messaggero, cGMP regola l’attività dei canali del calcio, così come le proteine contrattili intracellulari che influenzano il rilassamento della muscolatura liscia del corpus cavernoso.
La deteriorata bioattività di NO è il maggiore meccanismo patogenetico della disfunzione erettile.(5)(6)

Oltre al meccanismo cGMP, anche il meccanismo dell’altro secondo mediatore cAMP è coinvolto nella regolazione del tono del tessuto erettile e le interazioni tra i meccanismi cGMP- e cAMP sono state dimostrate.
Il rilassamento cGMP-dipendente delle arterie cavernose non dipende solo dal normale funzionamento del sistema nervoso autonomo periferico, ma anche dall’integrità funzionale dell’endotelio vascolare. dipendente dal segnale di cAMP.(7)(11)(14)

Il segnale NO/cGMP ha la funzione fondamentale nel ridurre il tono della muscolatura liscia del pene durante la normale risposta erettile.
Il cAMP è anche coinvolto nella regolazione della contrattilità del muscolo liscio.(8)

La solubile guanil ciclasi (sGC) è il recettore fisiologico per (NO) ed è un enzima chiave in diverse vie di segnalazione cardiovascolari.
La sua attivazione induce la sintesi del secondo messaggero cGMP che regola l’attività delle varie proteine
a valle (protein-chinasi G, fosfodiesterasi e canali ionici) che porta al rilassamento vascolare, all’inibizione dell’aggregazione piastrinica, e neurotrasmissione modificata.
Ridotta funzione sGC contribuisce ad una serie di disturbi e malattie cardiovascolari.(9)

La modulazione della via NO-sGC-cGMP sosterrà lo sviluppo di un numero crescente di candidati clinici di successo negli anni a venire.(10)

L’aterosclerosi gioca un ruolo nello sviluppo dei sintomi delle basse vie urinarie (LUTS) e Disfunzione Erettilee indicando un ruolo potenziale di DE e LUTS nella previsione della placca carotidea.(12)

Vi è una associazione tra malattie cardiovascolari e sintomi del tratto urinario inferiore, così come l’iperplasia prostatica benigna / ingrossamento prostatico benigno e la disfunzione erettile nei pazienti anziani (l’età potrebbe attivare i fattori di rischio vascolari sistemici, con conseguente flusso di sangue disturbato). Ipertensione, diabete, iperlipidemia e aterosclerosi sono così legati all’eziologia dei sintomi del tratto urinario inferiore, iperplasia prostatica benigna / ingrossamento prostatico benigno e disfunzione erettile.(13)

AMP ciclico (cAMP) nella zona di transizione della prostata umana sviluppa il funzionale controllo della muscolatura liscia prostatica.(15)

La biologia del NO-iNOS nei pazienti Peyronie è il protagonista nel modulare la fibrosi del pene attraverso la corretta regolazione del segnale NO-cGMP che influenza la salute del pene mediante
la prevenzione ed inversione della patologia fibrotica nella tunica albuginea.
(16)

La malattia di Peyronie (PD) è una malattia del tessuto connettivo caratterizzata da una placca fibrosa che coinvolge la tunica albuginea del pene.
Il trauma del pene risulta in una delaminazione della tunica albuginea con conseguenti piccoli ematomi per cui il processo evolve come un’infiammazione con accumulo di cellule infiammatorie e produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) con proliferazione dei fibroblasti e miofibroblasti ed eccessiva produzione di collagene tra gli strati della tunica albuginea (placca peniena) (17)

L’aterosclerosi dei vasi del pene che si verifica con l’invecchiamento provoca una diminuzione della pressione parziale di ossigeno del pene.
Una riduzione nelle cellule muscolari lisce (SMC) è stato mostrato in relazione alla diminuzione della pressione parziale di ossigeno.
L’ischemia cronica è quindi non solo associata a fibrosi, ma anche alla riduzione della disponibilità di NO e di cGMP.
(18)

L’aumento dei livelli di cGMP e/o cAMP risulta in grado di inibire la sintesi del collagene ed indurre l’ apoptosi dei fibroblasti e miofibroblasti, quindi comportandosi come agenti antifibrotici.
L’aumento dei livelli di cGMP e/o cAMP per somministrazione può essere efficace per invertire la fibrosi del PD ed altre condizioni fibrotiche
(19)

1)   Handb Exp Pharmacol. 2009;(191):507-31. doi: 10.1007/978-3-540-68964-5_22.
Erectile dysfunction and lower urinary tract.
2)   Curr Pharm Des. 2010 May;16(14):1619-33.
Exploring the potential of NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for the medical
treatment of erectile dysfunction.
3)   Int J Impot Res. 2004 Jun;16 Suppl 1:S4-7.
Mechanisms of action of PDE5 inhibition in erectile dysfunction.
4)   Physiology (Bethesda). 2013 Jul;28(4):262-9. doi: 10.1152/physiol.00001.2013.
Modulation of soluble guanylate cyclase for the treatment of erectile dysfunction.
5)   J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Dec;8(12 Suppl 4):53-62.
The role of nitric oxide in erectile dysfunction: implications for medical therapy.
6)   Int J Impot Res. 2004 Dec;16(6):459-69.
Nitric oxide-cyclic GMP pathway with some emphasis on cavernosal contractility.
7)   World J Urol. 2005 Dec;23(6):405-10. Epub 2005 Nov 15.
Cyclic AMP-specific and cyclic GMP-specific phosphodiesterase isoenzymes in human cavernous arteries
immunohistochemical distribution and functional significance.
8)   World J Urol. 2004 Oct;22(4):261-6. Epub 2004 Mar 26.
Interactions between cGMP- and cAMP-pathways are involved in the regulation of penile smooth muscle tone.
9)   Circ J. 2015;79(3):463-9. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0025. Epub 2015 Feb 6.
Molecular variants of soluble guanylyl cyclase affecting cardiovascular risk.
10) Br J Pharmacol. 2015 Mar;172(6):1397-414. doi: 10.1111/bph.12980. Epub 2015 Jan 12.
Extending the translational potential of targeting NO/cGMP-regulated pathways in the CVS.
11) J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Dec;8(12 Suppl 4):53-62.
The role of nitric oxide in erectile dysfunction: implications for medical therapy
12) Int Urol Nephrol. 2014 Dec;46(12):2263-70. doi: 10.1007/s11255-014-0830-y. Epub 2014 Sep 12.
Associations of carotid artery plaque with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction.
13) Int J Urol. 2014 Sep;21(9):856-64. doi: 10.1111/iju.12501. Epub 2014 Jun 15
Lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia/benign prostatic enlargement and erectile dysfunction: are these conditions related
to vascular dysfunction?
14) Int J Impot Res. 2008 Jan-Feb;20(1):17-29. Epub 2007 Jul 19.
Physiological regulation of penile arteries and veins.
15) Urology. 2010 Aug;76(2):515.e8-14. doi: 10.1016/j.urology.2010.04.035.
Expression of cAMP-dependent protein kinase isoforms in the human prostate: functional significance and relation to PDE4.
16) Arch Ital Urol Androl. 2013 Apr 19;85(1):36-40. doi: 10.4081/aiua.2013.1.36.
Peyronie’s disease: a “triple oxygenant therapy”
17) Inflamm Allergy Drug Targets. 2012 Feb;11(1):48-57.
Inflammatory mechanisms and oxidative stress in Peyronie’s disease: therapeutic “rationale” and related emerging treatment strategies.
18) Arab J Urol. 2011 Mar;9(1):49-55. doi: 10.1016/j.aju.2011.03.013. Epub 2011 May 6.
Reversion of penile fibrosis: Current information and a new horizon
19) Nitric Oxide. 2003 Dec;9(4):229-44.
L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitors counteract fibrosis in the Peyronie’s fibrotic plaque and related fibroblast cultures.

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