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Colesterolo

Il colesterolo è uno  sterolo, cioè una  molecola  costituita da quattro anelli policicloalifatici (condensati tra loro in formazione trans) e una coda alifatica, oltre ad eventuali gruppi funzionali, come l’ ossidrile, che fa sì che il composto sia un  alcol   cicloalifatico . La struttura policiclica di base prende il nome di  Ciclopentanoperidrofenantrene .La parola colesterolo proviene dal greco chole ( bile ) e stereos (solido), ed è stata utilizzata per la prima volta nel  lt 1894 . La desinenza –olo deriva dal fatto che sul C3 del primo anello di carbonio [A] è presente un  gruppo  alcolico , della serie delle sterine (o  steroli ). È formato dall’idrocarburo C 27H 46, nel quale ad un H si sostituisce gruppo idrossilico –OH. La sua  formula bruta  è C 27H 45OH. È di colore bianco ed ha una consistenza simile a quella della  cera . La sua presenza era già stata riscontrata nei  calcoli della cistifellea  nel  1784 , ma solo nel  1975  il  premio Nobel   John W. Cornforth ha precisato l’orientamento spaziale degli atomi di idrogeno sulla molecola. Il colesterolo è indispensabile per la vita animale. Le piante contengono colesterolo solo in lievi tracce e altre sostanze lipidiche strutturalmente simili (fitosterine o  fitosteroli ). L’uomo produce per biosintesi autonoma la maggior parte del colesterolo necessario, negli adulti tra 1 e 2  grammi al giorno. Solo una piccola parte (in media 0,1 fino 0,3, massimo 0,5 grammi) viene assunta con l’alimentazione: la maggior parte del metabolismo del colesterolo avviene nel  fegato . Il contenuto di colesterolo nell’organismo umano è di circa 150 grammi.
Funzioni

  • Il colesterolo è un ingrediente essenziale della membrana cellulare di tutte le cellule animali: si inserisce fra i due strati di  fosfolipidi orientandosi con il gruppo –OH vicino alle teste polari dei fosfolipidi, diminuendo così la fluidità del mosaico (vedi Modello a mosaico fluido) ma aumentando la stabilità meccanica e la flessibilità delle cellule. Così facendo però diminuisce la permeabilità a piccole molecole idrosolubili.
  • Assieme con molecole proteiche il colesterolo regola lo scambio di sostanze messaggere tramite la membrana cellulare.
  • Crescita e divisione cellulare non sono possibili senza colesterolo.
  • Il colesterolo è la sostanza base per la sintesi degli ormoni steroidei come aldosterone, lt cortisone, testosterone, estradiolo ecc. (vedi  ghiandole surrenali e della vitamina D).
  • Il colesterolo è essenziale per lo sviluppo embrionale: le malformazioni di neonati dopo la somministrazione di  Contergan alle madri erano causate da un disturbo nella biosintesi di colesterolo.
  • Il colesterolo prodotto nel fegato viene impiegato in buona parte per la produzione di bile, una sostanza secreta nel lt duodeno che serve a emulsionare i lipidi alimentari per renderli assorbibili dall’intestino tenue.
Biosintesi del colesterolo
Tutte le cellule dell’organismo umano sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall’ acetilcoenzima A, ma la maggior parte viene prodotto nei perossisomi delle cellule epatiche che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto l’organismo. Le tappe biosintetiche seguono la via metabolica dell’acido mevalonico. Poiché non riesce a superare la  barriera ematoencefalica, il cervello deve produrre da solo il colesterolo di cui necessita.
Le tappe della biosintesi del colesterolo:

  • nella prima tappa si ha la conversione dell’acetil-CoA in mevalonato. È suddivisa in tre sotto-tappe: nella prima si ha la condensazione di due molecole di acetil-CoA per formare acetoacetil-CoA (reazione catalizzata dalla β-chetotiolasi); nella seconda tappa l’acetoacetil-CoA prodotto reagisce con un’altra molecola di acetil-CoA e si forma 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA, abbreviato HMG-CoA (reazione catalizzata dalla HMG-CoA sintasi) per formare HMG-CoA; nella terza tappa l’HMG-CoA viene ridotto, in presenza di NADPH, a mevalonato (enzima: HMG-CoA reduttasi). Le prime due tappe sono reversibili mentre la terza è una tappa obbligata che determina la velocità della reazione.
  • nella seconda tappa si ha la formazione di unità isopreniche attivate. Per prima cosa tre gruppi fosfato vengono aggiunti al mevalonato per trasferimento dall’ATP (che viene quindi idrolizzato ad  ADP). Successivamente il gruppo fosfato sul carbonio-3 viene rimosso, insieme al gruppo carbossilico vicino, e si forma in questo modo la prima unità isoprenica attivata, il Δ3-isopentenil pirofosfato. Per isomerizzazione di quest’ultima sostanza, si forma un ulteriore unità isoprenica attivata il dimetilallil pirofosfato.
  • nella terza tappa (in tre sotto-tappe) si forma lo squalene per condensazioni “testa-coda” (prime due tappe) o “testa-testa” (terza tappa) tra le unità isopreniche attivate formatesi nelle reazioni precedenti.
  • nella quarta tappa lo squalene viene convertito in colesterolo in una serie di reazioni. Durante queste reazioni la molecola dello squalene, lineare, viene ciclizzata, convertendolo (negli animali) in  lanosterolo. Il lanosterolo viene poi convertito (in 20 tappe) in colesterolo, tramite spostamento o rimozione di gruppi metilici.

La biosintesi del colesterolo è regolata dalla concentrazione intracellulare di colesterolo e degli ormoni lt insulina e glucagone, per cui viene sintetizzato solo in caso di necessità, per non sprecare energia. Infatti un’elevata concentrazione di colesterolo intracellulare e degli ormoni insulina e glucagone inibisce l’enzima HMG-CoA riduttasi bloccando la biosintesi del colesterolo. Per questo la quantità di colesterolo sintetizzato è inversamente proporzionale alla quantità di colesterolo assunto con la dieta.

Trasporto del colesterolo
Visto che il colesterolo, come tutti i grassi, non è solubile nel sangue, per il trasporto ematico deve essere “imballato” in complessi aggregati sferiche o discali di trasporto ( lipoproteine). Questi aggregati consistono essenzialmente di:

  • un involucro a singolo strato di fosfolipidi;
  • apolipoproteine e colesterolo non esterificato intercalati nell’involucro di fosfolipidi;
  • un nucleo di  acidi grassi, trigliceridi e colesterolo esterificato;

Questi aggregati vengono “assemblati” nell’epitelio intestinale durante la fase prandiale sotto forma di lt chilomicroni, mentre durante il digiuno vengono prodotti soprattutto nel fegato come VLDL (very low density lipoproteins), le quali vengono rilasciate nella circolazione sanguigna. Nel microcircolo, le VLDL sono idrolizzate dalla lipoprotein-lipasi presente sulla superficie delle cellule endoteliali, rilasciando gran parte del loro contenuto di trigliceridi (che diffondono nei tessuti) e trasformandosi in IDL o particelle rimanenti (lipoproteine a densità intermedia). Le IDL sono quindi idrolizzate a livello epatico e convertite in LDL (low density lipoproteins). Le LDL fuoriescono dalla circolazione e, dopo aver attraversato la matrice fondamentale del tessuto connettivo, raggiungono le cellule parenchimatiche, alla cui superficie si legano tramite l’interazione con i recettori cellulari per le apoB-proteine e vengono trasportate nell’interno delle cellule epatiche, cedendo cosí il loro carico di colesterolo. Il grafico accanto illustra schematicamente il processo. In realtà il processo è un po’ più complesso

Colesterolo esterificato e non esterificato
Il colesterolo può presentarsi nella sua forma basilare non esterificata, raffigurata in alto, e in tal caso è una molecola anfipatica, con il  gruppo ossidrile polare in posizione 3 e la restante parte della molecola apolare. Può altresì presentarsi come colesterolo esterificato, ovvero come  estere del colesterolo (Colesteril-estere), formatosi per reazione del suddetto gruppo idrossile IUPAC con un  acido carbossilico, nel qual caso l’estere risultante è una molecola completamente apolare.
Colesterolo in medicina]
Quando in medicina si parla di “colesterolo”, non si intende il colesterolo chimico (si tratta di un’ambiguità semplificatoria), ma si parla in effetti di una classe di lipoproteine (chilomicroni, aggregati di trasporto) che circolano nel sangue: la relativa concentrazione si chiama colesterolemia. Secondo la loro composizione in colesterolo, fosfolipidi, proteine, trigliceridi e acidi grassi, questi aggregati vengono ulteriormente distinti in diverse classi (classificabilità di laboratorio secondo il loro peso specifico tra 0.98 e 1.17 g/cm3): VLDL, IDL, LDL, HDL2 e HDL3.
Fitosterine
Le fitosterine (sitosterolo, fitosteroli) sono sostanze lipidiche vegetali, strutturalmente simili al colesterolo animale. Si trovano nelle leguminose come la  soia, il  grano , le noci, i semi e in dosi rilevanti nei loro oli spremuti a freddo.
L’industria alimentare li usa in grandi quantità, specialmente l’ olio di soia, in  margarine  e grassi industriali per pasti pronti con l’indicazione “senza colesterolo” per la loro clientela salutista e vegetariana.
Questo fatto è sorprendente e contro la legislazione alimentare della maggioranza dei Paesi i industrializzati perché:

  • nelle patologie genetiche che biosintetizzano fitosterine al posto del colesterolo la sopravvivenza è ridotta
  • il sitosterolo viene impiegato come farmaco per il trattamento dell’ipertrofia prostatica
  • dosi significative di sitosteroli aumentano notevolmente l’incidenza di coronaropatie.