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Apoptosi

Una cellula in apoptosi. In uno dei molti scenari apoptotici, il processo è stimolato da una cellula adiacente; la cellula morente espone in seguito segnali che richiamano dei  macrofagi .
In  biologia , il termine apoptosi (coniato nel  1972  da  John F. Kerr ,  Andrew H. Wyllie  e  A. R. Currie  a partire dal termine greco che indica la caduta delle foglie e dei petali dei fiori) indica una forma di morte cellulare programmata, termine con il quale il processo è anche chiamato. Si tratta di un processo ben distinto rispetto alla necrosi cellulare, e in condizioni normali contribuisce al mantenimento del numero di cellule di un sistema.
Descrizione
Al contrario della necrosi, che è una forma di morte cellulare risultante da un acuto stress o trauma cellulare, l’apoptosi è portata avanti in modo ordinato e regolato, richiede consumo di energia (ATP) e generalmente porta ad un vantaggio durante il ciclo vitale dell’organismo (è infatti chiamata da alcuni morte altruista o morte pulita). Durante il suo sviluppo, ad esempio, l’embrione umano presenta gli abbozzi di mani e piedi “palmati”: affinché le dita si differenzino, è necessario che le cellule che costituiscono le membrane interdigitali muoiano. Dagli inizi degli anni ’90 la ricerca sull’apoptosi ha visto una crescita spettacolare. Oltre alla sua importanza come fenomeno biologico, ha acquisito un enorme valore medico, infatti processi difettosi di apoptosi riguardano numerose malattie. Una eccessiva attività apoptotica può causare disordini da perdita di cellule (si vedano ad esempio alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson), mentre un’apoptosi carente può implicare una crescita cellulare incontrollata, meccanismo alla base delle neoplasie.
Funzioni dell’apoptosi
Nel danno cellulare e nell’infezione
L’apoptosi può avvenire quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di riparazione, oppure infettata da un lt virus. Il segnale apoptotico può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del lt sistema immunitario. Se la capacità apoptotica di una cellula è danneggiata (ad esempio a causa di una lt mutazione), oppure se è stata infettata da un virus in grado di bloccare efficacemente l’inizio della cascata apoptotica, la cellula danneggiata continuerà a dividersi senza limiti, trasformandosi in un cancro. Per esempio, il papillomavirus umano (HPV), esprime due lt oncogeni: E6 stimola la degradazione della proteina lt p53, che è una chiave fondamentale della linea apoptotica, attraverso un sistema proteolitico mediato da lt ubiquitina ed E7 si lega a Rb (gene soppressore tumorale) inibendola. In questo modo si ha lo sviluppo del carcinoma cervicale.
Nella risposta allo stress o ai danni al DNA
Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il danneggiamento del lt DNA dovuto a molecole tossiche (es: idrocarburi policiclici) o all’esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche condizioni di ipossia, possono indurre una cellula ad iniziare l’apoptosi.
Nell’omeostasi cellulare
In un organismo adulto, il numero delle cellule contenute in un organo deve rimanere costante entro un certo margine. Le cellule del lt sangue e degli epiteli di rivestimento, ad esempio, sono costantemente rinnovate a partire dai loro progenitori staminali; ma la proliferazione è compensata da una costante morte cellulare.
In un organismo umano adulto attorno ai 50-70 miliardi di cellule muoiono ogni giorno a causa dei processi apoptotici. In un anno la massa delle cellule ricambiate è pari alla massa del corpo stesso.
L’omeostasi è mantenuta quando la consistenza delle mitosi (proliferazione cellulare) in un tessuto è bilanciata dalla morte di un numero equivalente di cellule. Se questo equilibrio è disturbato si hanno due scenari:

  • Se le cellule si dividono più velocemente di quanto muoiano, si sviluppa un lt tumore.
  • Se le cellule muoiono più velocemente di quanto si dividano, si hanno disordini da perdita di cellule.
Nello sviluppo
La morte cellulare programmata è parte essenziale dello sviluppo dei tessuti sia nelle piante che nei metazoi. Ricerche sugli embrioni di pollo – in particolare sullo sviluppo del tubo neurale – hanno suggerito come la proliferazione selettiva delle cellule, combinata con un’altrettanto selettiva apoptosi, disegni le architetture dei tessuti nei vertebrati durante lo sviluppo. Durante lo sviluppo dell’embrione di un vertebrato, le cellule della notocorda producono un gradiente di una molecola segnale detta Sonic hedgehog (Shh): questo gradiente dirige la formazione e lo sviluppo del tubo nerurale. Le cellule che ricevono Shh (attraverso il recettore di membrana Patched1 o Ptc1) sopravvivono e proliferano. In assenza di Shh, la parte intermebrana (carbossi-terminale) del medesimo recettore si lega alla caspasi-3, e tale legame fa sì che venga esposto un dominio pro-apoptotico[1] [2]. Così come nell’esempio precedente, le cellule di tutti i tessuti degli organismi multicellulari, dipendono dal continua disponibilità di segnali di sopravvivenza dall’ambiente extracellulare.
Nella regolazione delle cellule del sistema immunitario
I recettori di membrana dei linfociti B e T immaturi non sono fatti su misura per coincidere con antigeni conosciuti. Al contrario, sono generati attraverso un processo altamente variabile che si esprime in una immensa varietà di recettori, capace di legarsi con uno stupefacente numero di forme molecolari. Ciò significa che la maggior parte di questi linfociti immaturi sono o inefficaci (dacché i loro recettori non legano alcun antigene con significato) oppure pericolosi per l’organismo medesimo, perché i loro recettori sono complementari a molecole normalmente presenti nell’organismo. Se questi linfociti fossero rilasciati senza ulteriori processi essi diventerebbero auto-immuni attaccando cellule sane dell’organismo. Per evitare tale scenario il sistema immunitario ha sviluppato un processo di eliminazione dei linfociti inefficaci o auto-tossici attraverso la via apoptotica. Come abbiamo descritto nella precedente sezione sullo sviluppo, le cellule necessitano di un continuo stimolo alla sopravvivenza. Nel caso dei linfociti T, durante la loro maturazione nel timo, il segnale di sopravvivenza dipende dalla capacità di legare antigeni estranei. Quelli che falliscono il test, ossia circa il 97% dei neoprodotti, sono destinati a morire. I sopravvissuti sono sottoposti ad un ulteriore test di auto-tossicità, quelli che risultano altamente affini a molecole proprie dell’organismo vengono ugualmente avviati all’apoptosi.
Il processo dell’apoptosi
Segni morfologici
Una cellula in apoptosi mostra evidenti caratteristiche morfologiche individuabili al lt microscopio.

  • La cellula diventa sferica e perde contatto con le cellule adiacenti. Questo avviene perché le proteine del lt citoscheletro vengono digerite da specifiche peptidasi (chiamate caspasi) che sono state attivate all’interno del citoplasma.
  • La cromatina comincia ad essere degradata e condensata (il lt nucleo al microscopio risulta eterocromatico).
  • La cromatina continua il processo di degradazione (in tipici frammenti lunghi 200 paia di basi circa) e condensazione in corpi addossati al nucleolemma. A questo punto la doppia membrana che confina il nucleo appare ancora completa; tuttavia, come osservano Kihlmark e colleghilt [3], caspasi specializzate sono già ad uno stadio avanzato di degradazione delle proteine dei  pori nucleari ed hanno iniziato la degradazione delle lamine, le proteine che “foderano” l’interno della membrana nucleare. Va notato che, mentre il primo stadio di condensazione della cromatina è stato osservato in cellule non apoptotiche, questo stadio avanzato (chiamato picnotico) è considerato preludio dell’apoptosi.
  • Il nucleolemma diventa discontinuo e le molecole di DNA sono frammentate (il processo è definito carioressi. Il nucleo si rompe in alcuni “corpi cromatinici” o “unità nucleosomiali”.
  • Il  plasmalemma si rompe.
  • La cellula è fagocitata oppure si divide in più lt vescicole, chiamate corpi apoptotici, grazie ad un processo che prende il nome di blebbing, che sono in seguito fagocitati.
Segnali biochimici per una sicura eliminazione
La cellula morente che si avvia all’ultimo stadio dell’apoptosi, espone sulla membrana plasmatica dei segnalieat me (letteralmente, mangiami), come la fosfatidilserina. Normalmente la fosfatidilserina, fosfogliceride, si trova nello strato citosolico della membrana plasmatica, ma, durante l’apoptosi, è ridistribuita anche sulla faccia extracelluare da un’ipotetica (non ancora isolata) proteina detta scramblase (traducibile dall’inglese come l’ enzima che mette in disordine). Fagociti necrofagi, come i macrofagi, hanno recettori specifici per la fosfatidilserina. La rimozione delle cellule morte è necessaria per prevenire la risposta infiammatoria[4] [5]. Altri recettori presenti sui macrofagi sono quelli che riconoscono le lt asialoglicoproteine e la lt vitronectina. In studi sugli embrioni di topo privi di recettori per fosfatidilserina (PS) condotto da Ming O. Li e colleghi[6], le cellule andate in apoptosi e non fagocitate si sono accumulate nel cervello e nei nervi, risultando letali nel periodo neonatale. D’altra parte, un altro gruppo di ricercatori che ha eliminato il medesimo gene per recettore non ha trovato anomalie nella morte cellulare, così si è aperta la discussione se il gene realmente codifichi per il recettore PS piuttosto che codificare per un fattore di trascrizione localizzato nel nucleo[7]. In un altro studio Rikinari Hanayama e colleghilt [8] hanno osservato che il fattore di crescita milk fat globule-EGF-factor 8(MFG-E8) è legato alla fosfatidilserina sulle cellule apoptotiche e aiuta i macrofagi a fagocitarne i resti. I macrofagi contenenti corpuscoli del Fleming (i quali appaiono nei macrofagi che hanno fagocitato altre cellule) esprimono fortemente MFG-E8 sulla membrana. Topi mancanti di MFG-E8 dimostrano un calo nella capacità fagocitaria delle cellule apoptotiche, legato ad un estremo incremento della produzione di immunoglobuline IgG[9].
Induttori intrinseci ed estrinseci
I messaggi pro-apoptotici provenienti dall’esterno della cellula (induttori estrinseci) saranno trattati nella sezione successiva. Il messaggi pro-apoptotici provenienti dall’interno della cellula (induttori intrinseci) costituiscono una risposta allo stress, come la mancanza di nutrienti o un danno esteso al DNA. Sia la via estrinseca che quella intrinseca hanno in comune l’attivazione degli effettori centrali dell’apoptosi, un gruppo di proteasi (specifiche per cisteine e aspartati) chiamate caspasi, che dirigono la distruzione degli elementi strutturali (citoscheletro) e funzionali (organuli) della cellula.
Processo biochimico
Le caspasi sono normalmente soppresse dalla proteina IAP (inibitrice dell’apoptosi)[10]. Quando una cellula riceve uno stimolo apoptotico, IAP è silenziata da SMAC (Secondo Attivatore Mitocondriale delle Caspasi) una proteina mitocondriale, che è rilasciata nel citosol. SMAC lega IAP, e legandosi “inibisce l’inibitore” che prima evitava di far iniziare la cascata apoptotica. Prima di descrivere il rilascio di SMAC è però necessario osservare con attenzione due processi estrinseci molto studiati: le vie del TNF e del Fas. Il lt fattore di necrosi tumorale (Tumor Necrosis Factor o TNF), una proteina di 157 amminoacidi con funzione di segnale intercellulare (appartenente alla classe delle citochine), è prodotta principalmente dai macrofagi, ed è il principale mediatore estrinseco dell’apoptosi. La membrana cellulare ha due recettori specializzati per TNF: TNF-R1 e TNF-R2. Il legame del TNF al TNF-R1 è considerato l’innesco della via che attiva le caspasi[11]. Il recettore Fas (o Apo-1 o CD95), è un altro recettore dei segnali apoptotici estrinseci ed appartiene alla superfamiglia dei recettori TNF[12]. Il ligando di Fas (FasL o Fas Ligand) è una proteina transmembrana ed è parte della famiglia dei TNF. L’interazione ligando-recettore si risolve nella formazione di un complesso di segnalazione che induce la morte cellulare (DISC, da death-inducing signaling complex), che contiene la Fas-associated protein with death domains (abbreviata come FADD e recante domini, detti di morte, fondamentali per la cascata pro-apoptotica) e le caspasi 8 e 10. In alcuni tipi di cellula (tipo I), le caspasi-8 attive attivano direttamente numerose altre caspasi che portano all’apoptosi; in altri tipi di cellule (tipo II), Fas-DISC inizia un processo a feed-back che aumenta il rilascio di fattori pro-apoptosi dai mitocondri e amplificano l’attivazione delle caspasi-8. A valle dell’attivazione di TNF-R1 e Fas – almeno nelle cellule dei mammiferi – il bilanciamento tra i membri pro-apoptotici (come BAX, BID, o BAD) e anti-apoptotici (Bcl-Xl e Bcl-2) della famiglia Bcl-2 viene compromesso. Tale equilibrio è regolato dalla formazione di omodimeri nella membrana esterna del mitocondrio. La formazione di omodimeri (di BAK o BAX) è necessaria per rendere permeabile la membrana mitocondriale esterna e rilasciare, così, l’attivatore delle caspasi. Non è ancora chiaro come BAK e BAX siano controllate dalla cellula non apoptotica; ma è stato ipotizzato che una proteina di membrana mitocondriale, VDAC2, interagisca con BAK inibendola. Quando è ricevuto un segnale, prodotti della cascata di attivazione – come tBID, BIM o BAD – rimpiazzano VDAC2, così che BAK e BAX possano attivarsi e la membrana mitocondriale diventi permeabile; si è notato che queste proteine (BAK e BAX) della famiglia delle Bcl-2 hanno domini formanti pori (che appunto rendono permeabile la membrana), che favoriscono il passaggio di membrana di molecole pro-apoptotiche come il citocromo c lt [13] [14]. Anche altre molecole sono rilasciate dai mitocondri, come SMAC o AIF. Una volta che è stato rilasciato il citocromo c, esso si lega ad Apaf-1 e ad ATP; in seguito si unisce ad una proteina pro-caspasi-9, creando un complesso multiproteico chiamato apoptosoma. L’apoptosoma stacca questa pro-caspasi, rendendo attiva la caspasi-9, la quale a sua volta attiva l’effettore caspasi-3. L’intero processo richiede energia e una organizzazione cellulare non troppo danneggiata. Infatti se una cellula è danneggiata oltre un certo limite, non ha abbastanza “tempo” e “forze” di portare avanti il processo dell’apoptosi, ma va in necrosi. Va osservato, infine, che le vie apoptotiche riassunte precedentemente sono soggette a complessi meccanismi regolatori (quello che viene chiamato Cellular Signaling Network) e non c’è una relazione biunivoca tra la ricezione dei segnali TNF o FasL con un’esecuzione completa della via apoptotica. Fas, ad esempio, è anche implicata – paradossalmente – nella proliferazione cellulare, attraverso vie non ancora scoperte; e l’attivazione sia di Fas che di TNF-R1 (i recettori per le precedenti) portano anche all’attivazione di (NF-κB) (Fattore Nucleare kappa-B), che induce l’espressione di alcuni geni che giocano importanti ruoli in diversi processi biologici, inclusi proliferazione cellulare, morte cellulare, sviluppo cellulare e risposta immunitaria. Il legame tra TNF e apoptosi dimostra il perché una produzione anormale di TNF giochi un ruolo fondamentale in varie malattie umane, specialmente (ma non solo) in quelle autoimmuni, come il diabete e la lt sclerosi multipla.
Ruolo dell’apoptosi nelle patologie
Apoptosi e progressione dell’HIV

In un articolo del 2004 di Alimonti e colleghi[15] si descrive come l’HIV-1 causi l’apoptosi dei linfociti T CD4+ portando allo sviluppo dell’AIDS.
Apoptosi e ruolo degli interferoni nella soppressione tumorale
In un articolo del 2003, Takaoka e colleghi hanno descritto come gli interferoni-alfa e –beta (IFN-alfa/beta) inducano la trascrizione del gene lt p53, risultante in un incremento del livello di proteina p53 e l’inizio dell’apoptosi nelle cellule tumoralilt [16]. La proteina p53, infatti, è un soppressore tumorale, e va considerato come un fattore anti-crescita e anti-oncogenico. Tale lavoro ha contribuito a chiarire il ruolo giocato dall’interferone nel guarire alcune forme umane di cancro e ha stabilito il legame tra p53 e interferoni. La risposta della p53, non solo contribuisce alla soppressione tumorale, ma è importante nel sostenere la risposta apoptotica anche nelle infezioni virali.
Cancro e vie apoptotiche difettose
Liling Yang e colleghi riportano in un loro articolo del 2003[17], il risultato del lavoro svolto riguardo al segnale di morte difettoso in un tipo di cancro delle cellule polmonari detto NCI-H460 (adenocarcinoma). Hanno trovato che la proteina XIAP (inibitrice dell’apoptosi X-linked) è sovraespressa nelle cellule H460. Le XIAP legano la forma attivata della caspasi-9, e sopprimono l’attività dell’attivatore apoptotico citocromo c. La via apoptotica è stata trovata altamente ripristinata nelle cellule H460 che presentavano un peptide Smac (SmacN7) che legano le IAP (proteine inibitrici l’apoptosi). Yang e colleghi hanno sviluppato con successo una SmacN7 sintetica che può selettivamente invertire la resistenza all’apoptosi – e dunque la crescita del tumore – nelle cellule H460 di topo. L’overespressione dell’inibitore di apoptosi Bcl-2 è frequente nel linfoma follicolare.
Ruolo dei prodotti apoptotici nell’immunità ai tumori
Un interessante caso di riutilizzo e feed-back dei prodotti dell’apoptosi è stato presentato da Matthew L. Albert in un articolo, con cui ha vinto l’ Amersham Biosciences & Science Prize for Young Scientists in Molecular Biology e pubblicato in Science Online nel dicembre del 2001[18]. Egli descrive come le cellule dendritiche, un tipo di cellula che presenta l’antigene, fagocitino le cellule tumorali apoptotiche. Dopo la maturazione, queste cellule dendritiche presentano l’antigene (derivato dai corpi apoptotici fagocitati) ai linfociti T killer, che poi diventano specifici per distruggere le cellule che stanno subendo una trasformazione maligna. Questa via apoptosi-dipendente per l’attivazione dei linfociti T non è presente durante la necrosi ed ha aperto interessanti possibilità nella ricerca sull’immunità tumorale.
Apoptosi e Necrosi
L’apoptosi, certamente, non deve essere confusa con la necrosi, processo anch’esso responsabile della morte delle cellule, senza che questo comporti necessariamente la morte dell’organismo (quando, ad esempio, una mano o un tessuto muscolare viene colpito da necrosi, è necessaria la sua amputazione, ma non la morte dell’organismo, in questo caso l’uomo, coinvolto). Nella necrosi si osserva la lisi (cioè la disgregazione parziale o totale) della cellula: il nucleo si distrugge fino ad uniformare la cromatina con il citoplasma, la membrana cellulare o plasmatica si disgrega velocemente e il citoplasma si riversa all’esterno danneggiando le pareti di altre cellule e i suoi organuli. Ciò determina una reazione immunitaria imprevista dell’organismo e una probabile risposta infiammatorialt [19]. La necrosi è dunque un fenomeno patologico. Esiste, comunque, un processo detto apoptonecrosi o necroptosi, per il quale una cellula che comincia i processi apoptotici, se giunta ormai ad un punto in cui non può tornare indietro, non ha più disponibilità di ATP (necessaria all’apoptosi), termina la sua morte programmata con le caratteristiche della necrosi.
L’apoptosi come bersaglio terapeutico
Sicuramente, la prima classe di patologie che può trarre beneficio dall’induzione del processo apoptotico sono i tumori. Per definizione, le cellule tumorali sono afinalistiche ed immortali. Sfuggono alla morte per soppressione dell’apparato apoptotico, grazie allo stato oncogenico in cui si trovano. Numerosi oncogeni sono direttamente soppressori dell’apoptosi, come c-Raf, c-Myc e c-Fos. Gli oncogeni possono agire sia riducendo la sintesi di componenti cellulari necessari all’apoptosi (come le caspasi e proteine come Bax) o stimolare la sintesi di soppressori dell’apoptosi (come le famose proteine Bcl-2 e Bcl-XL). Diviene logico che trovare farmaci che interferiscano con tali proteine può fornire un mezzo, se non selettivo, quantomeno di aiuto nel sensibilizzare le cellule neoplastiche alla morte cellulare indotta dai farmaci chemioterapici, soprattutto quando si ha la certezza della comparsa della cosiddetta “chemio-resistenza” in un paziente tumorale. Il primo screening molecolare per individuare composti capaci di interferire con le proteine soppressive dell’apoptosi fu eseguito nel 2000. Porto’ all’identificazione della molecola HA-14-1, un derivato del 2-ammino-benzopirano. La molecola non è mai entrata in sperimentazione terapeutica, ma è rimasta come strumento per lo studio dell’apoptosi in laboratorio. L’anno successivo, un altro screening porto’ all’identificazione di 39 nuovi composti organici con efficienza più o meno buona nel legare Bcl-2. In natura, esistono anche delle piccole molecole che possono interferire con l’azione protettiva di Bcl-2:

  • l’antibiotico antimicina-A3, ampiamente usato negli studi di biochimica mitocondriale;
  • l’antibiotico anti-tumorale tetrocarcina A1, mai entrato in sperimentazione per l’eccessiva tossicità verso i tessuti umani;
  • la purpurogallina, derivato del  tropolone isolato da cortecce di alcuni tipi di quercia;
  • il gossipolo, polifenolo estratto dai semi della piante del cotone e dotato di azione contraccettiva.

Sino ad oggi sono state sintetizzate una decina di molecole inibitrici della funzione dei membri della famiglia BCL, con cui si continuano gli studi di laboratorio. Si riportano qui quelle più usate, alcune delle quali sono risultate efficaci nel contrastare la crescita di tumori sperimentali in certi animali di laboratorio:

  • il composto NSC 252041, risultato uno dei più efficienti;
  • il 2-metossi-8-diazo-acridone, che lega sia Bcl-2 che Bcl-XL;
  • il dibromo-violantrone o NSC 7233, specifico per Bcl-2;
  • lo YC-137, che impedisce la formazione del dimero Bcl-2/Bid;
  • l’ABT-737, inibitore quasi esclusivo di Bcl-2.
Apoptosi e Psicoanalisi
Nel suo libro “Al di là del principio del piacere” del 1920 (titolo originale: Jenseits des Lustprinzips) Sigmund Freud aveva ipotizzato che all’interno del citoplasma cellulare agisse una pulsione il cui scopo era di ricondurre la materia vivente al suo stato primordiale di materia inorganica. Freud era stato indotto ad ipotizzare l’esistenza di questo “principio di morte”:

  • dalle difficoltà e dagli insuccessi incontrati in diversi casi clinici nella riuscita della terapia lt psicoanalitica;
  • dalla sintomatologia presentata dalle nevrosi traumatiche, che mal si accordava col “principio del piacere” o libido;
  • dal problema del masochismo.

In queste tre situazioni la sofferenza non poteva essere convincentemente spiegata con il principio del piacere inibito dalla censura del lt Super Io, o con il soddisfacimento di un altro desiderio inconscio: sembrava che l’opposizione al raggiungimento del piacere fosse, in queste tre situazioni, primario. Freud fu così indotto ad elaborare la nuova teoria dell’esistenza di un principio filogeneticamente più antico della libido, che agiva contro di essa e che era insito nelle cellule stesse.L’ipotesi di questo “istinto o pulsione di morte” (che Freud rifiutò sempre di chiamare Thanatos) fu ben presto contestata dalla maggioranza degli psicoanalisti suoi contemporanei – soprattutto da Ernest Jones – e non ebbe mai una buona accoglienza nel movimento psicoanalitico fino ai giorni nostri. Pareva impossibile che all’interno del citoplasma della cellule vi fosse qualcosa che ne provocava la morte. La scoperta dell’apoptosi sembra invece confermare biologicamente e chimicamente quella che fu allora solo un’intuizione “psicologica” del fondatore della Psicoanalisi, dato che le caratteristiche funzionali dell’apoptosi assomigliano molto a quelle, intese in senso analogico, dell’istinto di morte descritto in “Al di là del principio del piacere”.

Note

  • [1] Guerrero and Ruiz i Altaba, Longing for Ligand: Hedgehog, Patched, and Cell Death, Science 8 August 2003: 774-776, DOI: 10.1126/science.1088625
  • [2] Thibert et al, Inhibition of Neuroepithelial Patched-Induced Apoptosis by Sonic Hedgehog, Science 8 August 2003: 843-846, DOI: 10.1126/science.1085405
  • [3] Kihlmark, M.; Imreh, G.; Hallberg, E.; Journal of Cell Science 114 p. 3643, 2001 (PMID 11707516)
  • [4] Savill, J. et al.Science 302 p. 1516, 28 November 2003 (PMID 14645835)
  • [5] Wang, X. et al.Science 302 p. 1563, 28 November 2003 (PMID 14645848)
  • [6] Li, M.O. et al.Science 302 p. 1560, 28 November 2003 (PMID 14645847)
  • [7] Bose J et alThe phosphatidylserine receptor has essential functions during embryogenesis but not in apoptotic cell removalJ Biol 2004;3(4):15. 2004 Aug 23
  • [8] Hanayama, R. et al.Nature 417 p. 182, 9 May 2002 (PMID 12000961)
  • [9] Hanayama, R. et al.Science 304 p. 1147, 21 May 2004 (PMID 15155946)
  • [10] Fesik, S.W. and Shi, Y., Science 294 p. 1477, 16 November 2001 (PMID 11711663)
  • [11] Chen, G. and Goeddel, D.V., Science 296 p. 1634, 31 May 2002 (PMID 12040173)
  • [12] Wajant, H., Science 296 p. 1635, 31 May lt 2002 (PMID 12040174)
  • [13] Murphy, K.M. et al.Cell Death and Differentiation 7 p. 112, Jan. 2000 (PMID 10713725)
  • [14] Cheng, E.H. et al.Science 301 p. 513, 25 July 2003 (PMID 12881569)
  • [15] Alimonti JB et alMechanisms of CD4+ T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS, J Gen Virol 84 (2003), 1649-1661
  • [16] Takaoka, Akinori, et al.Integration of interferon-alpha/beta signaling to p53 responsesNature 424 p. 517, 31 July 2003 ( PMID 12872134)
  • [17] Yang L et alPredominant suppression of apoptosome by inhibitor of apoptosis protein in non-small cell lung cancer H460 cells: therapeutic effect of a novel polyarginine-conjugated Smac peptide, Cancer Res. 2003 Feb 15;63(4):831-7
  • [18] Albert, M.L., Science Online, 21 December 2001
  • [19] dimostrata da innumerevoli studi.
Bibliografia
Introduzioni divulgative

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Lavori scientifici e risorse elettroniche

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