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Fattore di necrosi tumorale (TNF)

Il fattore di necrosi tumorale α (solitamente abbreviato come TNFα , dall’inglese Tumor necrosis factor) è una  citochina  coinvolta nell’ infiammazione  sistemica ed è membro di un gruppo di citochine che stimolano la reazione della  lt fase acuta . Il TNF è coinvolto in numerosissimi processi come la morte  lt apoptotica  delle cellule, la proliferazione, il differenziamento, la cancerogenesi e la replicazione virale. Il TNF viene talvolta detto anche cachessina, cachectina o TNF-α. Il principale ruolo del TNF è nella regolazione delle cellule del  sistema immunitario . Difetti nella regolazione, in particolare la sovrapproduzione di TNF, sono implicati in numerose malattie umane, come il cancro.
Storia e nomenclatura
Il TNF fu isolato come un fattore solubile rilasciato dalle cellule dell’ospite in risposta al trapiantato di un tumore (un sarcoma), questo fattore causava la necrosi del tumore. Sebbene in TNFα causasse la necrosi di alcuni tumori, può stimolare la crescita di altri tipi. In questo senso il nome di questa citochina può essere frainteso. Nel 1984, fu sintetizzato il primo cDNA di TNF e ne fu individuata l’omologia di funzione e struttura con la linfotossina (LT), alcuni anni dopo, furono scoperti due recettori di membrana in grado di legare entrambe le citochine. Così, fu stabilito che il TNF faceva parte di un gruppo di citochine che venne chiamatoTNF family
Gene
Il gene umano del TNF (denominato appunto TNFA) fu clonato nel 1985.  È posizionato nel locus 6p21.3, occupa circa tremila basi e contiene 4 esoni. L’ultimo esone codifica l’80% degli amminoacidi riscontrabili nella proteina finale.
Struttura
Il TNF è prodotto, dapprima, come una proteina transmembrana di tipo II lunga 212 amminoacidi e arrangiata in uno stabile omotrimero.  Da questa forma legata alla membrana, diventa una citochina solubile omotrimerica (sTNF) grazie al taglio proteolitico di un metalloproteasi detta enzima covertitore il TNF alfa (ossia TACE) [7]La forma trimerica solubile, del peso di 51 kDa, tende a dissociarsi per concentrazioni inferiori all’ordine delle nanomoli, perdendo la sua bioattività.
Fisiologia
Il TNF è prodotto in massima parte dai macrofagi, ma anche da una serie di altri tipi cellulari inclusi cellule linfoidi, mastociti, cellule endoteliali, lt fibroblasti e cellule nervose. Una grande quantità di sTNF è rilasciato dopo il contatto del macrofago con un lipopolisaccaride (o LPS, un’endotossina che compone la membrana dei batteri gram-negativi, che viene rilasciata dopo la lisi del batterio), altri prodotti batterici e interleuchina 1 (IL1). Agisce su numerosi organi e sistemi, generalmente assieme al IL1 e IL6:
Sull’ipotalamo

  • stimola l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene aumentando il rilascio di CRH (Ormone di liberazione della corticotropina)
  • sopprime l’appetito (cachessia)
  • induce la febbre (funziona da pirogeno endogeno, inducendo l’ipotalamo a produrre prostaglandine)

Sul fegato:
stimola la risposta di fase acuta, portando all’aumento delle proteine di fase acuta come la proteina C-reattiva e altre. Induce insulino-resistenza promuovendo la fosforilazione della serina del substrato recettore dell’insulina-1 (IRS-1), che blocca il sistema di segnalazione dell’insulina (ad alte concentrazioni di TNF sopravviene iperglicemia).
Attrae potentemente neutrofili e li aiuta ad agganciarsi alle cellule endoteliali per extravasare.
Sui macrofagi: stimola la fagocitosi, la produzione di ossidanti dell’IL1 e prostaglandine lipidiche infiammatorie E2 PGE 2.
Sul sistema cardiocircolatorio, diminuisce la pressione:

  • aumentando la vasodilatazione
  • diminuendo la contrattilità del miocardio
  • induce la formazione di  trombi (creando la cosiddetta C.I.D. ossia coagulazione intravascolare disseminata)

Sugli altri tessuti:

  • aumenta la restistenza all’insulina.
  • aumenta il catabolismo proteico nel muscolo e quello lipidico nel lt tessuto adiposo
  • induce l’apoptosi di vari tipi cellulari.

Un aumento locale della concentrazione di TNF causa i segni tipici dell’infiammazione: calore, gonfiore, rossore, dolore. Alte concentrazioni plasmatiche di TNF-alfa possono causare shock settico, con MOF: lt multi organ failure e morte. La prolungata esposizione a basse concentrazioni di TNF può portare a cachessia, una sindrome che porta alla deplezione del patrimonio proteico e lipidico dei tessuti (in particolare muscolare e adiposo). Questo tipo di risposta si riscontra nei pazienti affetti da tumore.

Funzioni e meccanismo d’azione  – Nella segnalazione cellulare
Due recettori, TNF-R1 (recettore per il TNF di tipo 1; CD120a; p55/60) e TNF-R2 (recettore per il TNF di tipo 2; CD120b; p75/80) si legano al TNF. TNF-R1 è espresso costitutivamente nella maggior parte dei tessuti e può essere attivato completamente sia dalla frazione di TNF legata alla membrana sia dalla forma trimerica solubile. Invece, il TNF-R2 si trova solo nelle cellule del sistema immunitario e risponde solo alla forma omotrimerica integrale del TNF. Dopo il contatto con i loro ligandi, i recettori formano, anch’essi, trimeri. Ciò provoca un cambiamento conformazionale, portando alla dissociazione della proteina inibitoria lt SODD dal dominio intracellulare detto “di morte” (Death Domain DD). In tal modo la proteina adattatrice TRADD è in grado di legarsi al DD, servendo appunto da adattatrice per successive proteine. Legata TRADD possono iniziare tre diverse vie biochimiche

  • Attivazione di NF-κB: TRADD recluta TRAF2, che recluta a sua volta un complesso proteico a funzione chinasica detto IKK, che può essere attivato (fosforilato) da un’altra serina-treonina chinasi RIP. Una proteina inibitoria IκBα che normalmente è legata a NF-κB e inibisce la sua traslocazione nel nucleo è fosforilata da IKK e può essere degradata, rimane così libero NF-κB. NF-κB è un lt fattore di trascrizione eterotrimerico che, traslocato nel nucleo, media la trascrizione di un vasto numero di proteine coinvolte nella sopravvivenza cellulare e nella proliferazione, nella risposta infiammatoria, nella funzione anti-apoptotica.
  • Attivazione della via della MAP chinasi: delle tre maggiori cascate enzimatiche iniziate dalla MAPK, il TNF induce una forte attivazione di quella legata allo stress del gruppo lt JNK, evoca invece una moderata risposta della via p38-MAPK e infine una attivazione minimale della via classica di ERK. TRAF2 attiva le chinasi MEKK1 e ASK1, prime induttrici della via JNK; e queste due fosforilano MKK7 che finalmente attiva JNK. Esso entra nel nucleo e attiva fattori di trascrizione come lt c-Jun e ATF2. La via di JNK è coinvolta nel  differenziamento cellulare, nella proliferazione ed è generalmente pro-apoptotica.
  • Induzione di segnali di morte: come tutti i membri della superfamiglia del TNFR che contengono domini di morte (DD), TNF-R1 è coinvolta nel processo di morte cellulare programmata. Tuttavia, la morte cellulare indotta da TNF gioca solo un ruolo minore se comparata alla funzione infiammatoria del TNF. La capacità di indurre la morte cellulare è scarsa se comparata a quella di altre molecole della stessa famiglia (quale il recettore Fas) ed è sempre mascherata dagli effetti anti-apoptotici di NF-κB (che è contemporaneamente attivato). Comunque, TRADD lega lt FADD, che recluta la proteasi lt caspasi-8. Un’alta concentrazione di caspasi-8 induce la propria attivazione autoproteolitica e il susseguente clivaggio di altre caspasi effettrici che inducono il processo apoptotico.

Le miriadi di effetti, spesso conflittuali, mediati dalle vie del TNF sopraccitate, indicano la presenza di un estensivo e complesso dialogo incrociato (cross-talk) di segnali biochimici.

Nell’immunità innata
Se un agente batterico supera la cute i macrofagi che vi risiedono riconoscono le proteine di membrana (in particolare LPS) e producono immediatamente citochine solubili, tra cui TNF. Queste agiscono sulle cellule endoteliali che aumentano l’espressione, verso il lume del vaso, di E-selectina e P-selectina. Queste molecole reclutano dal sangue i neutrofili e i monociti circolanti; che si agganciano alla parete del vaso. Nel frattempo i macrofagi attivati e le cellule endoteliali producono lt chemochine, queste chemochine aumentano l’affinità di una molecola presente sui leucociti per il suo ligando, tale molecola ha il nome di integrina. Sempre il TNF ha stimolato le cellule endoteliali a esporre sulla propria superficie luminare dei Ligando dell’integrina. In questo modo integrina e suo ligando si fissano e, finalmente, il leucocita può organizzarsi per il travaso nel tessuto connettivo circostante il vaso.

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